En el trabajo, publicado en Oncología MolecularInvestigadores del Centro de Investigaciones Oncológicas (CSIC-Universidad de Salamanca) y miembros del CIBER en cáncer han desarrollado varios modelos animales para determinar si una alteración genética encontrada en el gen VAV1 de los pacientes es importante para el desarrollo del cáncer.
Recientes estudios de secuenciación del genoma de una gran cantidad de tumores han revelado que albergan miles de cambios genéticos (llamados mutaciones). Esto creó un nuevo problema: saber cuáles son importantes para el desarrollo del cáncer o la adquisición de sus propiedades malignas, si son autónomos o requieren la participación de otras alteraciones genéticas simultáneamente y, finalmente, si las vulnerabilidades asociadas a estas alteraciones genéticas pueden ser detectadas. identificados que permitan el desarrollo de nuevas terapias antitumorales. Resolver estos problemas no es fácil por dos motivos fundamentales: la mayoría de estos cambios genéticos tienen efectos neutros sobre las células tumorales y, por tanto, son irrelevantes para el desarrollo o progresión maligna de los tumores que los albergan. Muchas de las alteraciones genéticas que intervienen en el cáncer se encuentran con muy baja frecuencia en los pacientes. Por lo tanto, identificar las alteraciones genéticas relevantes es como buscar una pequeña aguja en un gran pajar, y sigue siendo un gran desafío científico.
El grupo de investigación dirigido por el Dr. Xosé R. Bustelo, perteneciente al Centro de Investigación Oncológica (CIC) del CSIC y de la Universidad de Salamanca, así como al Programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del Centro de Investigación Biomédica del Cáncer en Red (CIBERONC), acaba de publicar un artículo científico en el que identifica que una alteración genética que afecta al gen conocido como VAV1 tiene papeles importantes en los tumores derivados de los linfocitos T (linfomas) y de pulmón. En este estudio, cuyo primer firmante es el investigador del CIC y CIBERONC Dr. Javier Robles-Valero, también se pudo descubrir que esta alteración genética realiza distintas funciones protumorales según el tipo de órgano donde se presente.
Como indica la Dra. Javier Robles Valero, primer autor de este trabajo, “el papel de esta alteración genética en el gen VAV1 era muy intrigante, ya que se detectaba en tumores derivados de células que, como los linfocitos T responsables de nuestras respuestas inmunitarias, expresaban este gen con normalidad. Sin embargo, también se ha detectado en algunos tumores que, como en el caso del cáncer de pulmón, derivan de células que normalmente no expresan esta proteína. Esto nos hizo preguntarnos si esta alteración genética era importante en ambos casos y, en este caso, tratar de descubrir los mecanismos que influyen en el desarrollo de estos tumores”.
Para responder a estas preguntas, el grupo de investigación del Dr. Bustelo generó un modelo de ratón genéticamente modificado que contenía la alteración genética en el gen VAV1 previamente encontrado en pacientes. Posteriormente, este ratón se cruzó con otros que presentaban otras alteraciones genéticas frecuentes en los pacientes, como las que afectaban al gen antitumoral TP53 y al gen protumorigénico KRAS. El estudio de todas estas cepas de ratones indicó que la alteración genética en el gen VAV1 no es suficiente para inducir la formación de tumores en ningún órgano de los ratones. Sin embargo, cuando se combina con la eliminación del gen supresor TRP53, conduce al rápido desarrollo de un tumor de células T altamente específico conocido como linfoma periférico de células T. Curiosamente, estos tumores tienen características idénticas a las que se encuentran en los pacientes. Por el contrario, no se detectaron otros tipos de tumores, lo que indica que la combinación de estas dos alteraciones genéticas da lugar a un solo tipo de tumor.
Dado que estos ratones no desarrollan tumores de pulmón, los investigadores decidieron ver si esto se debe a que las mutaciones en VAV1 requieren la concomitancia de cambios genéticos en otros genes. Eso es porque los ratones que tienen alteraciones genéticas que activan los genes VAV1 y KRAS desarrollan tumores de pulmón. Probablemente esto se deba a que, a diferencia de la deleción del gen TP53, la activación del gen KRAS conduce a la expresión del gen VAV1 en células pulmonares que, en condiciones normales, nunca expresan este último gen. Como indica la Dra. Bustelo, director del trabajo, “estos resultados nos han dado información importante sobre las alteraciones genéticas encontradas en el gen VAV1 en pacientes con cáncer: por un lado, nos han demostrado que tienen un papel relevante en el origen de tumores muy concretos. Por otro lado, también nos dice que, para ello, la mutación en el gen VAV1 necesita cooperar con otras alteraciones genéticas presentes en otros genes en las células que originan los tumores y que, dependiendo de cuáles sean, VAV1 puede inducir un tipo de tumor u otro.Finalmente, la caracterización de cada uno de estos tumores permitió identificar posibles dianas terapéuticas para acabar con los tumores que presentan alteraciones genéticas en el gen VAV1”.
Además de estos resultados, que permitieron descubrir un nuevo gen del cáncer y las debilidades terapéuticas de los tumores positivos para la alteración genética en el gen VAV1, el interés del trabajo también viene dado por los modelos animales que desde entonces, como indica por el Dr. Robles-Valero, “sirven de base para seguir estudiando el desarrollo progresivo de estos dos tipos de tumores y, sobre todo, para probar nuevos fármacos contra ellos. En este sentido, hay que recordar que estos linfomas y tumores de pulmón todavía se caracterizan por tener tasas de supervivencia de los pacientes muy bajas”.
apoyo laboral
Este trabajo supuso un ‘tour de force’ de varios años donde colaboraron diferentes investigadores españoles a nivel internacional pertenecientes al Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, CIBER en cáncer, la Universidad de Navarra y el Instituto Gulbenkian de Lisboa.
La realización de la obra ha sido posible gracias a la financiación recibida de la Fundación «La Caixa», la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III y la Junta de Castilla y León.
referencia del artículo
Título: Caracterización del espectro de tumores inducidos por mutación VAV1 trivalente utilizando un modelo de ratón editado genéticamente
Autores: Javier Robles-Valero; Lucía Fernández-Nevado; Plaza Myriam; Luís Francisco Lorenzo-Martin; Isabel Fernández-Pisonero; Antonio Abad; Esther Redín; Luis Montuenga; Dionisio Martín-Zanca; Ana Bigas; Moisés Mallo; Mercedes Dosil y Xosé R Bustelo.
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